Durante las últimas décadas, distintos estudios epidemiológicos han confirmado la relación entre la obesidad y la incidencia o prevalencia del asma. Dichos estudios además demuestran que la obesidad precede y predice el desarrollo del asma y no viceversa. La explicación para esta relación es compleja y, según el Dr. José Castro de la Escuela de Medicina de la Pontifica Universidad Católica de Chile, se postulan 5 posibles mecanismos biológicos. Uno de estos son los cambios en la respuesta inmunológica e inflamatoria. Existe suficiente evidencia para plantear que metabolismo e inmunidad están íntimamente ligados. De esta manera, estímulos metabólicos permiten activar el sistema inmune, el que a su vez presenta repercusiones en la homeostasis metabólica. La vinculación entre ambos sistemas está dada, probablemente, por su origen evolutivo común: en seres evolutivamente inferiores el cuerpo graso es el órgano equivalente a lo que en mamíferos corresponde al tejido adiposo, hígado y sistema inmune. De esta manera, células inmunes como los macrófagos pueden ser estimuladas por componentes nutricionales como ácidos grasos libres. De manera análoga, células con función metabólica como los adipocitos y los hepatocitos son estimulados por moléculas inflamatorias como el TNFα. Las investigaciones iniciales de este estudio sugieren que existe una asociación entre obesidad y diversos marcadores inflamatorios, como el TNF-α, las interleucinas (IL), y la proteína C reactiva. Además, el TNF-α también se encuentra aumentado en el asma y está relacionado con la producción de interlucinas del tipo T helper (Th2) y de IL-6 e IL-1β. Esto quiere decir que la vía inflamatoria del TNF-α sería la vía común tanto para la obesidad como el asma. Por otro lado, la leptina que es una hormona producida por los adipocitos, actúa sobre el hipotálamo y funciona como un indicador de saciedad e incrementa el metabolismo basal. Además, se ha demostrado que también cumple una importante función en la estimulación de la liberación de citocinas proinflamatorias del adipocito. Esta promueve asimismo la respuesta inmunitaria del tipo Th1 con una mayor secreción de proteínas como el interferón gamma (IFN-γ). Por otra parte, en estudios experimentales con ratones con déficit de leptina se observa el desarrollo de hipoplasia pulmonar, poniendo en evidencia una relación entre la baja concentración de esta y una reducción del desarrollo pulmonar. En la vida posnatal el efecto de la leptina sobre el desarrollo pulmonar no es similar, dichos efectos pueden variar según las diferentes condiciones de la alimentación; por ejemplo, durante el ayuno hay una menor concentración de leptina en los ratones no obesos. Esta hormona también participa en la activación del sistema nervioso simpático, promoviendo el metabolismo de la grasa parda. Por lo tanto, el metabolismo basal se encuentra controlado por el sistema nervioso simpático y la grasa parda. Adicionalmente, dicho sistema es vital en el control del tono y diámetro de la vía aérea, marcadores importantes en el asma. Un estudio complementario indicó que, entre los niños con sobrepeso, en aquellos con diagnóstico de asma la concentración de leptina sérica fue casi 2 veces mayor que en los eutróficos, evaluando con el índice de masa corporal (IMC) (Figura). A pesar de la diferencia no significativa, estos resultados apuntarían a un papel potencial de la leptina que debe confirmarse en otros estudios. Finalmente, se debe modificar el parámetro más usado evaluar la obesidad, el IMC, ya que este no se relaciona directamente con la grasa corporal y se deben estudiar otras hormonas relacionadas con la obesidad y el asma. Fuente: - Castro-Rodríguez, J. (2007). Relación entre Obesidad y Asma. Archivos de Bronconeumología, [Online] 43(3), pp.171-175. Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300289607710463 - Reyes J, M. (2010). Características inflamatorias de la Obesidad. Revista Chilena de Nutrición, [Online] 37(4), pp.498-504. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75182010000400011

Hola ¿Qué tal? ¿Les interesa la función del telomero en las celulas? Revisemos entonces algunos conceptos: El telómero es un elemento cromosomal esencial en los seres vivos puesto que está implicado en la aseguración de la estabilidad del proceso replicativo y en la protección de las terminaciones cromosómicas. Está constituido de entre 2 a 20 Kb de secuencias repetidas TTAGGG en doble cadena, además de contener una proyección en cadena simple de entre 50 a 500 nucleótidos. En las células humanas, los telómeros van acortándose progresivamente producto del proceso replicativo, generando un arresto irreversible del crecimiento, fenómeno conocido como senescencia. La telomerasa es una transcriptasa reversa que está implicada en la elongación de los telómeros, agregando secuencias repetidas TTAGGG en las terminaciones 3’ de los cromosomas. La telomerasa en las células somáticas puede estar activa o inhibida, esto dependiendo del tipo de organismo, por ejemplo la mayoría de las células somáticas de los ratones son telomerasa-positiva. La proyección telomérica es regulada también por una exonucleasa 5’-3’, la cual está aún en estudio. Las células somáticas humanas son telomerasa-negativa, sin embargo, este estado puede ser revertido en diferentes enfermedades y en el cáncer. El complejo refugio (Shelterin complex) sirve en las células telomerasa-positivas como control de la telomerasa en “cis” a través de una regulación negativa. Se propone principalmente que la regulación es en función de un modelo proteico continuo donde se requiere altas cantidades del complejo para que la telomerasa sea regulada. El complejo refugio está compuesto por 6 polipéptidos y su ensamblaje ocurre a través de la unión de las proteínas TRF1 y TRF2 en las secuencias TTAGGG, estas luego reclutan las proteínas RAP1, TIN2, TPP1 y POT1. Se ha observado que las proteínas TRF1 y TRF2 son capaces de impedir la elongación del telómero restringiendo la actividad de la telomerasa, además POT1 posee una prolongación en su N-terminal, la cual regula la inhibición de la telomerasa. Interesantemente, las cantidades de las proteínas necesarias para el ensamblaje del complejo refugio no se encuentran en cantidades iguales al número de sitios de unión que hay en el telómero, más bien la proteína TRF2 es dos veces más abundante que la proteína TRF1 y las otras asociadas al complejo; esto es importante debido a que las cantidades de las proteínas del complejo se asocian al grado de regulación de la telomerasa y, por ende, al grado de elongación que ocurre en los telómeros. Los daños en los telómeros están asociados a diferentes enfermedades como la disqueriatosis congénita y el síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, las cuales poseen mecanismos interesantes para la comprensión de la función del telómero. El estudio del telómero, la telomerasa y el complejo refugio tiene importancia en la actualidad debido a la gran relación que posee en diversas enfermedades caracterizadas por un envejecimiento prematuro, además, el 80% de los tipos de cáncer requieren de modificaciones tanto en el complejo refugio como en la telomerasa con el fin de alargar los telómeros de forma indefinida y así poder replicarse de forma continua para generar una división celular sin restricciones. ¿Qué más conoces acerca de los telómeros, la telomerasa y el complejo refugio? ¿Conoces investigaciones que estén trabajando sobre el desarrollo de terapias contra el cáncer modificando las telomerasas o el complejo refugio? Deja tus comentarios en la casilla. Imágenes y contenidos extraídos de “Shelterin complex and associated factors at human telomeres” by Raffaella Diotti and Diego Loayza*

Por: Bryan Cesar Reyes Moreno El envejecimiento está asociado con dos procesos: la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneración y regeneración están en balance, bajo ciertas condiciones normales, no patológicas. Sin embargo, en el envejecimiento, este balance se inclina hacia la degeneración. Los mecanismos de degeneración estarían principalmente relacionados a la generación de EROs y a la glicosilación de proteínas, ambos procesos relacionados a factores ambientales. Por otra parte, la pérdida de la capacidad de proliferación y regenerativa estaría determinada genéticamente por el acortamiento de los telómeros y de procesos de muerte celular. Si bien el envejecimiento es inevitable para todos los seres humanos, la velocidad del deterioro funcional relacionado con la edad varía considerablemente entre los individuos. Ciertos datos emergentes sugieren que ciertas enfermedades autoinmunes, donde se altera la homeostasis inmune, están asociadas con la prematurez del envejecimiento. Aquí revisaremos sobre la biología de los telómeros como un enfoque molecular para envejecimiento y la autoinmunidad. En la mayoría de las células somáticas, la telomerasa, enzima que puede alargar las secuencias teloméricas, se produce a niveles muy bajos. Por el contrario, muchas células malignas son capaces de regular al alza esta enzima y extender su supervivencia a través del alargamiento telomérico continuo. Por otro lado, los tejidos bajo estrés replicativo permanente (por ejemplo, las células progenitoras) y los sistemas de órganos dotados con la capacidad de construir memoria (por ejemplo, el sistema inmunitario) asignan una gran proporción de energía celular a la vigilancia y reparación del ADN, incluido el ADN telomérico. Pero la infección crónica acelera las erosiones de los telómeros de las células T a través del aumento del estrés proliferativo. En ese modelo, la estimulación antigénica crónica impone una demanda constante de producción de células inmunes, una demanda que implica la replicación celular. En un anfitrión lo suficientemente viejo como para carecer de regeneración tímica de células T, este proceso eventualmente debería agotar la reserva telomérica. La actividad de la telomerasa es fácilmente detectable en linfocitos T después de 3 días de estimulación in vitro y es marcadamente más alta en las células T vírgenes que en las células T de memoria. Las células T pueden vivir durante décadas, sin embargo, son células somáticas y no son inmortales. Las células T en envejecimiento tienen una longitud telomérica reducida y se caracterizan por la ausencia del receptor coestimulador CD28. La pérdida de CD28 es permanente, lo que sugiere un silenciamiento transcripcional. Curiosamente, el iniciador transcripcional del gen CD28 está regulado negativamente por TNF-α, una citocina que se sobreexpresa típicamente durante la enfermedad inflamatoria crónica. Sin embargo, la acumulación de células CD28 - T senescentes no está restringida al huésped muy antiguo o infectado crónicamente, sino que se produce en una serie de enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad de Wegener). Un modelo alternativo considera que las anormalidades teloméricas y el envejecimiento inmune acelerado pueden ser anomalías que no son una consecuencia sino una causa de respuestas inmunes disfuncionales. Estas anormalidades moleculares tienen en común que deterioran el mantenimiento de la estabilidad del genoma y la inactividad telomérica, lo que hace que los linfocitos T sean susceptibles a la apoptosis. Los telómeros pueden enfocarse como objetivos de la terapia inmunomoduladora, como la manipulación de vías que estabilizan el telómero y protegen las células inmunes de la muerte prematura. La oportunidad de utilizar síndromes autoinmunes como sistemas modelo para estudiar el envejecimiento inmune debería mejorar en gran medida nuestra capacidad para descifrar redes de moléculas que controlan el envejecimiento celular y el proceso general de envejecimiento del sistema inmune. Extraido de: Telomere Dysfunction, Autoimmunity and Aging by Philipp J. Hohensinner, Jörg J. Goronzy, and Cornelia M. Weyand* Enlace: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295061/ No olviden comentar sus dudas, sugerencias o intervenciones.